港⼤團隊開發雙重特洛伊⽊⾺⾦屬-鐵霉素複合物
為對抗细菌耐藥性提供新思路
抗⽣素的發展是⼀場與耐藥性演變追逐的永恆競賽。科學家不懈地採⽤各種⽅法對付這些超級細菌， 然⽽仍然是⾯對同⼀的挑戰。可幸的是，超級細菌跟⼀般細菌都有⼀個共同的弱點 — 它們必須以吸 收鐵質維持⽣命。鐵對於細菌來説就像是它們的食物 — 無論是進⾏DNA複製、供應基本營養物質 或發揮其他重要功能，都須要利⽤鐵質來達成。
有⾒及此，港⼤化學系孫紅哲教授領導的研究團隊開發了⼀種名為「雙重特洛伊⽊⾺」的策略，將⼀種⾦屬類藥物與⼀種結構與鐵質相似的抗⽣素「鐵霉素」共同運⽤，在「喬裝」成鐵質後通過細菌攝 取鐵質的途徑，將抗⽣素「偷運」到細菌細胞之中。
此策略已經成功運⽤在活體⼩鼠模型中，不僅增強了鐵霉素的效⼒，還延長了其藥效，為對抗超級病 菌的臨牀治療帶來了曙光。這項研究結果已經在國際著名學術期刊《⾃然·通訊》 （Nature Communications）上發表。
孫紅哲教授表⽰：「近年來，我們嚴重缺乏新型抗⽣素，⽽由超級細菌等引起的感染可能會導致另⼀ 場疫症的爆發。有⾒及此，我們設計了⼀種『雙重特洛伊⽊⾺』策略，旨在恢復頭孢地爾（Cefiderocol） 等鐵霉素類型抗⽣素的活性，希望能夠為對抗細菌耐藥性提供新的解決⽅案。」
⾦屬-鐵霉素複合物 對付抗⽣素耐藥性的雙重策略
抗⽣素耐藥性（Antimicrobial resistance ，AMR）細菌感染已成為威脅全球⼈類健康的嚴重問題。過 度使⽤抗⽣素助長細菌的耐藥性變異，讓幾乎所有臨床使⽤的抗⽣素在不同菌株中都表現出耐藥性， 當中尤其以⾰蘭氏陰性菌（Gram-negative bacterial）感染為最難治療的感染之⼀，這是礙於其複雜的 結構所導致。例如，屬於⾰蘭氏陰性菌的銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）對常規抗⽣素表現 出⾼度的抗藥性，其中⼀個原因是跟其細菌外膜的有限渗透性有關。由於其外膜是由脂多醣組成，具 有較⾼的抗⽣素滲透性限制，這種結構使得許多抗⽣素難以通過外膜進入細菌細胞，限制了抗⽣素的 殺菌效果。此外，銅綠假單胞菌還可以通過「外流泵」這種特殊蛋⽩質的表達來將抗⽣素快速排出細 菌細胞。這些外流泵能夠識別和結合抗⽣素分⼦，將其推出細胞，從⽽降低抗⽣素在細菌中的濃度， 進⽽減弱了藥物的作⽤。以上因素均阻礙了細菌接觸抗⽣素的靶點。
⾰蘭氏陰性細菌引發的各種感染通常會影響呼吸系統，引起肺炎或肺部感染，以及造成尿道感染。此 外，它們還可能導致⽪膚和軟組織感染、敗⾎症，以及傷⼜或⼿術部位的感染等等。在嚴重的情況下， 細菌的抗藥性對治療這些感染造成相當的困難。因此，實有迫切需要開發新型抗⽣素，以增強或延長 現有臨床抗⽣素的抗菌活性。
鐵霉素（Sideromycin）是⼀種新型抗⽣素，由於其母體抗⽣素包含⼀種結構類似鐵的鐵載體分⼦，因 ⽽能通過細菌吸收鐵的運輸途徑進入細菌細胞内︔⽽頭孢地爾（Cefiderocol (Fetroja)）就是⼀種在 2019年時獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批准⽤於臨床治療的新型鐵霉素類抗⽣素。
頭孢地爾含有⼀種名為兒茶酚（Catechol）的成份，其抗菌活性在缺鐵條件下會得到提升，這是因為 兒茶酚可以作為鐵載體被銅綠假單胞菌識別並主動攝取，因⽽促進了頭孢地爾的攝取，提⾼了其抗菌 活性。可是，在僅僅數年間，頭孢地爾耐藥的細菌菌株就出現了，例如碳青黴烯類⼤腸桿菌菌株、鮑 曼不動桿菌菌株和銅綠假單胞菌菌株。頭孢地爾耐藥性與β-内酰胺酶（β-lactamases）的產⽣、鐵載體 受體突變、外排泵（Efflux Pump）的表達，以及這些機制的組合有關。
⾦屬化合物多年來⼀直被⽤作抗菌劑，其多靶點的作⽤模式可⼲擾細菌內多個⽣物通道，因此，其發 ⽣耐藥性的頻率較低。其中⼀種⾦屬化合物鉍（Bi3+）化合物檸檬酸鉍（Bismuth Citrate）具有抑制⾦ 屬-β-内酰胺酶（metallo-β-lactamase）能⼒，⽽這種酶是⼀類與抗⽣素耐藥性有關的酵素，因此「檸 檬酸鉍」對多重耐藥菌株表現出抗菌能⼒。此外，鎵(Ga3+)會通過破壞鐵（Fe3+）的吸收系統和鉄離⼦ 穩態來提供抗菌活性。
有趣的是，兒茶酚鐵載體不僅與鐵(Fe3+)表現出極⾼的親和⼒，同時也與Bi3+和Ga3+表現出相對較⾼的 親和⼒，表現出與Fe3+相似的化學性質。此前也有研究指出，這些兒茶酚⾦屬絡合物可以通過模仿兒 茶酚鐵絡合物來破壞細胞内Fe3+的攝取，打破細胞内鐵穩態，⼲擾重要的鐵功能。因此，在該研究中研究團隊提出雙重「特洛伊⽊⾺」策略，即通過鐵載體受體同時運輸鐵霉素和⾦屬離⼦，以此提⾼鐵 霉素的抗菌活性。
主要發現
在這項研究中，研究團隊證明了⼀種鉍劑藥物（膠體檸檬酸鉍）可以增強頭孢地爾在體外（試管實驗） 和體内（動物實驗）對抗銅綠假單胞菌的效⼒，增强了頭孢地爾對細菌⽣物膜的抑制作⽤，降低了細 菌對頭孢地爾產⽣⾼耐藥性的機會，並恢復頭孢地爾對耐藥銅綠假單胞菌（包括臨床分離株）的功效。 這種現象可以歸因於 Bi3+與 Fe3+之間的競爭，導致鐵（Fe3+）的吸收減少，抗菌劑 Bi3+或 Ga3+的吸收 增加，以此破壞細菌膜的完整性，從⽽同時增加了抗菌素的滲透性。
團隊已經透過運⽤分析技術紫外線-可⾒分光光譜和質譜確認了鉍與頭孢地爾之間的相互作⽤，在試 管實驗中形成了鉍-頭孢地爾的1：1配合物。⾦屬鐵霉素不僅可以提⾼鐵霉素的抗菌活性，⽽且可以 延長該類抗菌素的藥效。團隊已在動物研究上進⼀步驗證了該策略的有效性。研究團隊已經為這項發 現提交了專利申請。
關於研究團隊
本研究由港⼤理學院化學系孫紅哲教授和李洪艷博⼠帶領：同屬化學系的博⼠研究⽣王晨媛及夏⽟山 博⼠為本研究的共同第⼀作者。其他參與這項研究的成員包括化學系的蔡顯輝博⼠、王潤銘博⼠（現 任清華⼤學深圳研究院助理教授）、博⼠研究⽣李净儒、博⼠研究⽣陳振龍，以及港⼤李嘉誠醫學院 微⽣物學系⾼⼀村教授和港⼤感染及傳染病中⼼總監何柏良醫⽣。特此鳴謝⾹港研究資助局和⾹港衛 ⽣局健康及醫學研究基⾦，以及港⼤葉志成范港喜基⾦對本研究的⼤⼒⽀持。
關於孫紅哲教授
孫紅哲教授是港⼤葉志成范港喜基⾦教授（⽣物無機化學）及化學系講座教授。他的研究重點包括⾦ 屬蛋⽩質組學、藥物化學（抗菌劑的發現）和⽣物化學。孫教授在克服對超級細菌的抗菌素耐藥性、 開發抗冠狀病毒藥物和⾦屬⽣物學等領域，已發表多個備受肯定的研究成果。
更多有關孫教授的資料，可參看以下網址：https://www.bioinorg-chem.hku.hk
研究論⽂可⾒於：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40828-3
